Чистые помещения и технологические среды
30.12
2015

Чистые помещения и технологические среды

Проектирование и строительство чистых помещений с отрицательным давлением
Текст к публикации подготовлен специалистами компании ООО «УНИКА инжиниринг» по материалам статьи Тодда Сомерсета, опубликованной в журнале “Controlled Environments”, апрель 2015
Оптимизация поддержания стандартов качеств при производстве лекарственных средств. 

 До настоящего времени отсутствует исследование стандартов, нормирующих чистые помещения с отрицательным давлением для приготовления стерильных лекарственных средств. По мере расширения использования 503b все более актуальными становятся задачи предотвращения утечки вредных веществ и паров из чистых помещений, а также инфильтрации потенциально вредных частиц и загрязнений из надпотолочного пространства или мест общего назначения, отделенных от чистых помещений однослойными перегородками, в помещения для хранения лекарственных препаратов. Мы можем переосмыслить технологию сооружения чистых помещений с отрицательным давлением, как с целью повышения степени их чистоты, так и для стандартизации конструкций и систем контроля управления их параметрами. 

Чистая зона с отрицательным давлением – это помещение, находящееся под разряжением по отношению к окружающему пространству, аттестованное на соответствие концентрации взвешенных частиц, направления воздушных потоков и объемного расхода воздуха действующим государственным стандартам. Для предотвращения загрязнения подаваемый в помещение воздух должен подвергаться фильтрации, проходя через НЕРА или ULPA- фильтры или фильтровентиляционные модули. Режим течения воздушного потока по всему пространству помещения от потолка до уровня пола должен быть однонаправленным или близким к нему. 

На объектах для приготовления лекарственных средств (ЛС) чистые помещения с отрицательным давлением используются для изоляции персонала и окружающей среды (других чистых зон и мест общего назначения) от опасных лекарственных компонентов и готовых ЛС. В различных стандартах требования к перепаду давления могут отличаться в широких пределах. Так, USP 797 рекомендует перепад давления минимум 0,254 мм вод. Ст. между давлением в чистом помещении и давлением окружающего пространства до 1,27 мм вод.ст., определяемого другими стандартами. 

Приготовление стерильных ЛС: параметры среды и опасные компоненты. 

Сложные лекарственные средства по микробиологической чистоте не классифицируются. На следующие категории риска: низкий, средний, высокий и немедленного применения. Стандарт USP 797 защищает лекарственные препараты (вне зависимости от проекта помещения) от риска загрязнения следующим положением: «Опасные для применения ЛС должны приготовляться только в условиях, обеспечивающих защиту медицинского и другого персонала в помещениях для производства и хранения ЛС». Стандарты Фармакопеи США, а также сопроводительные документы FDAи Американского общества фармацевтов (ASHP) указывают на конкретные требования к архитектурным элементам, предназначенным для необходимой изоляции лекарственных препаратов/компонентов/реактивов от посторонних лиц и персонала. 

Помещение для приготовления ЛС высокой категории риска отделяется от зон общего назначения при помощи тамбура. Оно состоит из буферного помещения и технологического ядра. Технологическим ядром может быть бокс биологической безопасности II класса или асептический изолятор (например, перчаточный бокс с НЕРА – фильтрацией воздуха), в котором и осуществляется приготовление ЛС. Буферное помещение является одной из двух линий защиты между производимым ЛС и персоналом. Воздух в это помещение также подается через НЕРА –фильтры с кратностью обмена 30 в час, а технологическое ядро, как правило, дополнительно фильтрует этот воздух перед поступлением его в камеру приготовления. В большинстве конструкций тамбур не полностью изолирует буферную зону от мест общего пользования. Стены и потолок общей зоны могут непосредственно примыкать к буферной зоне. Именно эта конструктивная деталь и является тем местом, где может происходить перенос частиц, который наиболее сложно определять и устранять в случае его обнаружения. 

Стандарты и справочные материалы. 

Фармацевты, руководство лечебных учреждений, государственные и городские инспекторы, архитекторы и инженеры, проектирующие предприятия и помещения для приготовления ЛС, руководствуются стандартами, включая USP 797 Фармакопеи США, руководством Международного общества фармацевтического инжиниринга (ISPE), а также руководствами Американского общества фармацевтов (ASHP), Американской Ассоциации инженеров по отоплению, холодильной технике и кондиционированию воздуха (ASHRAE) и местных/государственных учреждений. В зависимости от особенностей каждого предприятия для приготовления ЛС органы сертификации и должностные лица могут применять более строгие или конкретные рекомендации других стандартов. 

Данная статья сфокусирована на двух пунктах Стандарта USP 797, которые являются основополагающими при проектировании большинства объектов: отрицательный перепад давления (не менее 0,254 мм вод.ст. в аттестуемом помещении) и требования относительно параметров среды в помещении и его строительства. USP 797 вступил в силу 1 января 2014 года, будучи частью официально принятого тогда же USP 27. Одно из требований USP 797по смешиванию опасных компонентов ЛС в чистых помещениях с отрицательным давлением устанавливало минимальные стандарты для защиты персонала, как в условиях обычных медицинских учреждений, так и на объектах приготовления ЛС. Требования по перепаду давления в 0,254мм вод.ст., в качестве минимального, обеспечивающего требуемый уровень безопасности, было заимствовано из стандарта FDA. 

Проблемы строительства помещений с отрицательным давлением 

ASHP ( «Руководства по приготовлению стерильных ЛС») определяют требования по периодичности очистки и мониторинга среды в сооружениях для приготовления ЛС: очистка стен и потолка, проводится не реже 1 раза в месяц, пола и поверхностей – ежедневно, контроль концентрации нежизнеспособных частиц – не реже 1 раза в полгода, а также отбор проб с поверхностей и определение жизнеспособных частиц электронным методом осуществляются квалифицированным персоналом. 

Учитывая требования по периодичности очистки и контроля окружающей среды в помещениях, следует выделить некоторые вопросы их проектирования, которые требуют тщательного согласования с заказчиком до. В период и после завершения строительства: 

  1.  Однослойные перегородки Немногие однослойные перегородки, за исключением стеновых конструкций от проверенных производителей, после пускового испытания могут выдержать несколько циклов изменения давления вследствие работы системы вентиляции и кондиционирования воздуха. В то время как отделочные покрытия стен, как правило, эластичны, сохраняют адгезию к поверхности, обеспечивают их непроницаемость, не трескаясь по швам гипсокартонных листов, большинство мест сочленения нижних обвязок стен и стыков стен с потолком не сохраняют герметичность. 
  2. Контроль давления В большинстве случаев при сооружении чистых помещений полагаются на контроль каскадов перепада давления, обеспечивающих буферные зоны между чистыми и грязными зонами. При наличии чистого помещения с пониженным давлением, в смежном помещении поддерживается избыточное давление путем нагнетания в него чистого воздуха с последующим перетоком в чистое помещение и в помещение для производства лекарственных средств, таким образом, изолируя чистое помещение от загрязненного воздуха помещения для производства лекарственных средств. Однако, нередко технологическое помещение для приготовления ЛС непосредственно примыкает к чистому помещению с пониженным давлением и, в случае изменения давления в обоих помещениях, может произойти переток среды, особенно, если давление в чистом помещении понизится до отметки, когда разность давлений между ним и технологическим помещением значительно возрастет и превысит 0,254 мм вод.ст., выше того, при котором чистое помещение было испытано. Зачастую многие более дешевые решения систем контроля воздушного потока (VAV/CAV- системы с переменным/ постоянным расходом воздуха, фильтрующие вентиляторы ручной настройки, крышные центральные кондиционеры низкого давления), имеющие большую инертность, не могут предотвратить колебания давления, пусть даже и кратковременные. 
  3. Неплотности (утечки) при сооружении чистых зон с отрицательным давлением. Подобно проблеме, возникающей с однослойными перегородками, зачастую в помещении есть некоторые конструктивные элементы. Которые не могут обеспечить надежную герметичность его периметра. Неплотности и щели, как правило. Присутствуют в местах прокладки технологических трубопроводов и сетевых кабелей сквозь стены чистого помещения. Это усложняет задачу регулирования давления. 
  4. Оборудование систем вентиляции низкого давления Обычные системы обработки воздуха для больниц и сооружений для приготовления ЛС часто имеют ограниченное значение статистического давления воздуха для больниц сооружений для приготовления ЛС часто имеют ограниченное значение статистического давления воздуха и не могут обеспечить достаточный и постоянный подпор воздуха, зависящий от требований к помещению. Это может заставить проектировщиков и заказчиков при проектировании принимать более низкие пределы, чем указывает USP 797, что, как оговаривалось ранее, усложняет задачу регулирования давления. Свои исследования авторы, как отмечается в статье ASHRAE Journal в 2003 г., проводили при перепаде давления (-) 0,254 мм вод.ст. Издание заключает, что (-)0,254 мм вод.ст. является самым нижним допустимым значением перепада давления между помещениями и предпочтительнее поддерживать перепад давления (-)1,27 мм вод.ст. или выше. 


Таким образом, предлагаемые решения позволят поддерживать эти параметры в требуемых пределах, не допуская отклонений, которые могли бы вызвать проблемы. 

Есть ли решения? 

Есть решения, но следует оценивать риски и выгоды, так как альтернативные варианты, как правило. Приведут к увеличению стоимости проекта. Тщательная оценка окупаемости инвестиций должна быть частью каждого анализа. 

  1. Сооружение помещений с двойными перегородками, когда чистая зона с пониженным давлением находится внутри оболочки под давлением. Чистый воздух нагнетается в наружную оболочку двойной перегородки стены, ближайшую к помещениям с меньшим классом чистоты, обеспечивая барьер на случай колебания давления в смежных помещениях.
  2. Использовать высокоскоростные блоки/воздушные вентили и высокоскоростные контроллеры. Комбинируя подходящие схемы контроля и мониторинга, можно решить многие конструкционные проблемы, поддерживая пониженное давление в комнате смешения лекарственных средств и заданный перепад давления. 
  3. Обеспечивать повышенную кратность воздухообмена для уменьшения возможности загрязнения, ограничивая время пребывания посторонних частиц в чистом помещении. 
  4. Изменить процедуры стерилизации и очистки для обеспечения стерильности контейнеров на протяжении цикла приготовления ЛС. При приготовлении ЛС высокого уровня стерилизации и очистки может быть повышен с целью ограничения факторов, которые система вентиляции и кондиционирования воздуха не в состоянии компенсировать. 


Проект документа USP 800 hazardous Drugs- Handling in Healthcare Settings («Правила обращения с агрессивными лекарственными препаратами в медицинских учреждениях») определяет предлагаемые рекомендации по приготовлению, обработке и безопасности в лечебных учреждениях. 

Одной из задач этого нормативного документа, как отмечается в его проекте, будет требование для асептических защитных изоляторов (CACIs)/ ламинарных боксов (BSCs). Используемых для приготовления опасных ЛС, находиться в чистых помещениях с отрицательным давлением. 

USP 797 и другие стандарты не предлагают архитектурных или механических средств или методов создания чистой буферной зоны вокруг технологического ядра. По мере расширения производства ЛС и сокращения бюджетов строительства риск загрязнения, в конечном итоге, будет возрастать. Некоторые проблемы могут быть решены за счет стерилизации, однако, постоянное колебание давления, как можно предположить, приведет к увеличению переноса частиц из загрязненных в чистые зоны, особенно, в случае чистого помещения с отрицательным давлением для приготовления опасных ЛС. 

Обсуждение вопроса об изменении USP 797 может и должно иметь место как с целью усиления требований, так и для установления хотя бы минимальных стандартов/рекомендаций по строительству помещений для приготовления ЛС каждой категории риска. Кроме того, сотрудничество и взаимодействие с уполномоченными органами по стандартизации и нормированию должны иметь целью разработку долгосрочных технологий и стандартов строительства для объектов производства опасных ЛС. Государственные органы сертификации и регулирования могут ссылаться на эти стандарты в их нормативной документации и ожидать от архитекторов и инженеров соблюдения этих стандартов в проектной документации.